Kilka lekcji do odrobienia

W projekcie ustawy Prawo farmaceutyczne znalazł się przepis o niekomercyjnych badaniach klinicznych produktów leczniczych. Jednak Ministerstwo Zdrowia nie zaproponowało jeszcze szczegółowych rozwiązań prowadzenia tego typu badań. Nawet jeśli uda się opracować odpowiednie procedury w tym roku, potrzeba jeszcze czasu na ich wdrożenie.

Przed resortem zdrowia stoi szereg zadań: - Przygotowanie procedury wyłaniania wykonawców protokołu badania klinicznego niekomercyjnego i wykonawców ewentualnego rejestru uczestników badania klinicznego, w formie narzędzia informatycznego. Następnie konieczność przygotowania procedury wyłaniania koordynatora krajowego badania niekomercyjnego oraz powoływania niezależnego zespołu do oceny wyników badania, który w trakcie prowadzenia prac badawczych oceniałby wstępne wyniki i zasadność kontynuowania projektu - wymienia Rafał Zyśk, prezes Health Economics Consulting.

Kolejne zadanie to zatrudnienie ewentualnych monitorów i audytorów niekomercyjnych badań klinicznych.

Na realizację badań niekomercyjnych przeznaczone będą środki pochodzące z kwot przekazywanych przez firmy farmaceutyczne, wynoszących 3% wartości zrefundowanych leków, liczonej od ceny zbytu netto.

Według Rafała Zyśka, wybór takiej formy naliczania kwoty jest zdeterminowany w głównej mierze przez możliwości kontrolne państwa.
- Wprowadzenie opłaty liczonej od wydatków marketingowych, jak to ma miejsce np. we Włoszech, mogłoby być rozważone, gdyby państwo polskie posiadało efektywne narzędzia służące szczegółowej kontroli takich wydatków - uważa ekspert.

- Rozwiązanie to wiązałoby się jednak z koniecznością zatrudnienia dodatkowych urzędników, kompetentnych w weryfikacji dokumentów księgowych firm farmaceutycznych. Nie obyłoby się zapewne również w niektórych przypadkach bez oskarżeń o tzw. kreatywną księgowość.

- Dlatego też opłata liczona w zaproponowanym mechanizmie nie nakłada na państwo konieczności stworzenia dodatkowych mechanizmów kontrolnych, gdyż odpowiednie do tego celu narzędzia informatyczne posiada już NFZ - dodaje nasz rozmówca. Opłata ponoszona przez przemysł ma przynieść do budżetu ok. 300 mln złotych rocznie. Na co to wystarczy?

Rafał Zyśk: - Jeśli odniesiemy się do średnich kosztów dużych, międzynarodowych, wieloośrodkowych badań klinicznych, to bez wątpienia 300 mln zł stanowi kwotę nader skromną. Ale pamiętajmy, że głównym celem badań niekomercyjnych nie jest wynalezienie od podstaw nowej molekuły, przeprowadzenie testów przedklinicznych i klinicznych, a następnie wprowadzenie do obrotu, ale przede wszystkim przeprowadzenie bezpośrednich porównań zarejestrowanych już leków lub weryfikacja efektywności klinicznej niektórych, niewystarczająco przebadanych technologii medycznych o istotnym znaczeniu społecznym, co ma często miejsce w chorobach rzadkich.

- Innym obszarem tychże badań może być ocena efektywności klinicznej technologii medycznej w nowych wskazaniach, w których producent - z przyczyn najczęściej biznesowych - nie jest zainteresowany rejestracją, mimo że technologia jest wysoce skuteczna i mogłaby być dużo tańszą opcją dla aktualnie refundowanego standardu - dodaje Rafał Zyśk. - Takie sytuacje są dobrze znane zarówno resortowi zdrowia, jak i płatnikowi.

Jak podkreśla Mariusz Olejniczak, dyrektor ds. operacyjnych w projektach późnej fazy firmy Assign Clinical Research, w przypadku badań niekomercyjnych kwestia dochodowa nie jest najważniejsza. - Badania te ważne są ze względu na dane, które dostarczają wiedzy potrzebnej przy podejmowaniu decyzji refundacyjnych, mające wpływ na system opieki zdrowotnej i tworzenie środowiska dla rozwoju innowacji biofarmaceutycznych.

Mogą to być badania porównawcze typu superiority, które mają na celu pokazanie wyższości jednego leku nad innym. Firmy farmaceutyczne najczęściej unikają tych badań, preferując badania typu non-inferiority, które wykazują, że nowy lek jest nie gorszy niż komparator.

Różnica polega na sposobie testowania hipotezy zerowej. Badaniu non-inferiority przypisane jest mniejsze ryzyko fiaska.

Jednak to badanie nie wykaże wyższości jednej terapii nad drugą.

Konsekwencją dużej liczby badań non-inferiority jest to, że przedstawiane agencjom oceny technologii medycznych porównania pośrednie technologii bazujących na wynikach tych badań są obarczone dużym poziomem niepewności.

- Sukcesem będzie można nazwać finansowanie dwóch-trzech badań rocznie, których opublikowane wyniki wniosą nową wartościową wiedzę. Priorytetem dla badań niekomercyjnych powinny być obszary medycyny, na które płatnik publiczny ponosi wysokie nakłady i w których efektywność kliniczna licznych nowych technologii medycznych obarczona jest wysokim poziomem niepewności wyników - ocenia prezes Zyśk.

Wskazuje na kolejną korzyść z prowadzenia takich badań: - Projekt ustawy refundacyjnej wprowadza zapis, który uprawnia ministra zdrowia do objęcia refundacją leku poza wskazaniami rejestracyjnymi, jeśli dysponuje wiarygodnymi dowodami naukowymi, iż lek ten jest efektywny klinicznie w danym wskazaniu.

- W obecnym stanie prawnym minister zdrowia nie jest uprawniony do wprowadzenia produktu leczniczego do systemowego finansowania ze środków publicznych we wskazaniu niezgodnym z Charakterystyką Produktu Leczniczego.

Obecnie podanie leku niezgodnie z ChPL, czyli tzw. off label use, odbywa się w drodze indywidualnej decyzji lekarza po uzyskaniu świadomej zgody pacjenta - przypomina Rafał Zyśk.

Prowadzenie badań niekomercyjnych ma bogatą tradycję w Europie. - W Holandii, Danii czy Belgii duża część chorych na nowotwory bierze udział w niekomercyjnych badaniach klinicznych.

Ich wartość naukowa jest bardzo duża, bowiem często prowadzą one do zmiany standardów leczenia. U nas jest to znikomy odsetek. W Polsce niekomercyjne badania stanowią margines - stwierdza prof. Jacek Jassem, kierownik Kliniki Onkologii i Radioterapii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego.

W kierowanej przez niego klinice realizowana jest znacząca część badań niekomercyjnych w dziedzinie onkologii w Polsce. - Jesteśmy obok Instytutu Onkologii w Warszawie jedyną jednostką, która współpracuje z Europejską Organizacją Badań nad Rakiem (EORTC), największą organizacją realizującą badania akademickie w dziedzinie onkologii w Europie. Badania te mają w mojej klinice bezwzględny priorytet. W myśl zasady "noblesse oblige" - klinika uniwersytecka powinna robić coś więcej, niż tylko być podwykonawcą w badaniach rejestracyjnych prowadzonych przez firmy farmaceutyczne - podkreśla profesor Jassem.

Mariusz Olejniczak uzupełnia "polską" statystykę dotyczącą badań niekomercyjnych: - Ich udział sięga zaledwie kilku procent, a jeśli chodzi o badania inicjowane w Polsce, zarejestrowane w międzynarodowej bazie badań klinicznych Clinicaltrials.gov, jest to mniej niż 20 rekrutujących na ogólną liczbę badań.

Tymczasem, dla przykładu, w Wielkiej Brytanii stanowią one 25% wszystkich badań.

Jedną z przyczyn małej liczby badań niekomercyjnych w Polsce jest brak ułatwień w ich prowadzeniu. Z założenia zaś te badania mają mniejszy budżet niż komercyjne badania rejestracyjne. Mimo to organizator badania niekomercyjnego musi spełniać takie same wymogi administracyjne, ubezpieczeniowe czy sprawozdawcze, jakie dotyczą komercyjnych badań firm farmaceutycznych.

- Jeśli dany badacz czy instytucja nie ma potężnego wsparcia logistycznego i finansowego, staje przed zadaniem prawie niewykonalnym... Wyobraźmy sobie, że chcemy porównać skuteczność dwóch standardowych metod leczenia nowotworów. Prawo widzi taką działalność jako badanie kliniczne, nie rozróżniając celu, któremu ma służyć - mówi prof. Jacek Jassem, wskazując na przykład na konieczność ubezpieczania uczestników badania: - W Polsce stawki ubezpieczeniowe w badaniach klinicznych są horrendalnie wysokie. Praktycznie specjalizuje się w tym tylko jedna firma ubezpieczeniowa.

W efekcie stawki za jednego chorego wynoszą w Polsce 250 euro, podczas gdy w Europie Zachodniej 30-40 euro.

Akademickie grupy badawcze niechętnie współpracują z Polską, jeśli tak dużą część skromnego budżetu badania pochłania ubezpieczenie. Dlatego Polska straciła szanse udziału w wielu bardzo ciekawych projektach badań międzynarodowych, bowiem uznano, że ich realizacja jest u nas zbyt trudna i kosztowna.

Obecnie polskie placówki prawie w stu procentach realizują tylko badania komercyjne. Te zaś są opłacalne dla badaczy pod względem finansowym i wygodne pod względem organizacyjnym.

Dlatego część rozmówców z obawą podchodzi do możliwości realizacji badań niekomercyjnych przez jednostkę, która miałaby pełnić rolę sponsora badania w sensie organizatora: - Ministerstwo Zdrowia i badacze widzą badania przez pryzmat tego, jak się one odbywają w szpitalach. Tam widoczny jest jedynie wierzchołek góry lodowej, pod którym znajduje się całe wsparcie, dzięki któremu badania mogą być prowadzone. Wiedza badaczy w tym zakresie jest niepełna. Wiedzą, jak wykonać badanie, ale nie wiedzą, jakie obowiązki ciążą na sponsorze. Dlatego obawiam się, że nawet jeśli pojawią się możliwości finansowe do prowadzenia takich badań, bez powstania w Polsce organizacji takich jak Fondazione Michelangelo, EORCT czy CESAR, nie będzie możliwości prawidłowego wykorzystania dostępnych środków - ocenia dyrektor Olejniczak.

Jednak Jan Czeczot, dyrektor Szpitala Klinicznego im. Orłowskiego w Warszawie, ocenia, że główni badacze, którzy od lat prowadzą badania kliniczne, są dobrze przygotowani do ich prowadzenia. Gorzej może wyglądać etap przetwarzania danych potrzebnych do uzyskania rejestracji danej technologii.

- W przypadku badań komercyjnych, część zadań - np. finalną obróbkę danych - wykonują merytorycznie przygotowani do tego pracownicy firmy farmaceutycznej.

Od tej strony pracownicy szpitala najczęściej nie mają przygotowania.

Dokumentacje do prowadzenia badań, zlecane przez firmy, są coraz bardziej wystandaryzowane i rozbudowane. Również po stronie klinik najczęściej brakuje osób znających się na finalnym przetwarzaniu danych.

Jednym z czynników "zabijającym" budżet niekomercyjnego badania jest konieczność dostarczenia przez organizatora wszystkich stosowanych w nim leków, niezależnie od tego, czy są one już zarejestrowane i rutynowo stosowane. Mariusz Olejniczak wskazuje na możliwość współpracy potencjalnych niekomercyjnych sponsorów z NFZ, który i tak finansuje pewne terapie, lub współpracy różnych podmiotów w ramach grupy badawczej: - Niektóre badania są finansowane z grantów łączonych: od firm farmaceutycznych, w ramach projektów unijnych, grantów państwowych i wsparcia innych organizacji.

Podobnie wyglądają doświadczenia prof. Jassema: - Organizacja badań jest różna. Najczęściej jesteśmy jednym z uczestników dużego wieloośrodkowego projektu, ale w niektórych badaniach inicjatywa pochodzi od nas. Te pierwsze są o niebo łatwiejsze, bowiem ich organizator zapewnia środki finansowe i warunki realizacji badania. W drugim przypadku wszystko musimy zorganizować sami, co w polskich warunkach jest drogą przez mękę. Środki na niekomercyjne badania naukowe w medycynie pozyskujemy z różnych źródeł - unijnych, rządowych, uczelnianych lub z fundacji wspierających naukę.

Na świecie ważnym źródłem finansowania są fundacje charytatywne, ale w Polsce dotychczas ta forma wspierania nauki jest w powijakach. Fundusze na badania można także uzyskać, przygotowując własne projekty finansowane z grantów firm farmaceutycznych (tzw. projekty zainicjowane przez badaczy, ang. investigator initiated studies).

- Wiele firm wspiera takie inicjatywy i szkoda, że polscy badacze tak rzadko je podejmują. Projekty te niekoniecznie są typowymi badaniami klinicznymi; mogą to być także tzw. badania translacyjne, określające np. związek pomiędzy określonymi biologicznymi cechami choroby i jej klinicznym przebiegiem - tłumaczy profesor.

Również dyrektor Czeczot nie widzi instytucjonalnych adresatów do starania się o finansowanie takich badań: - Można zwrócić się do ministerstwa nauki albo poszukać innego publicznego partnera.

Często jednak jest tak, że środki są dzielone na kilka badań i nie ma silnego wsparcia dla jednego projektu, którego znaczenie byłoby znacznie istotniejsze.

Przeciwnikiem łączenia źródeł finansowania badań niekomercyjnych z pieniędzmi od firm farmaceutycznych jest Rafał Zyśk. Jego zdaniem, sponsorzy będą kierować się przede wszystkim interesem biznesowym, co nie zawsze będzie pozostawało bez wpływu na wiarygodność badania.

Należy oczywiście pozostawić producentom możliwość nieodpłatnego przekazania leków i testów diagnostycznych na potrzeby badania klinicznego, choć w licznych przypadkach koncerny nie będą zainteresowane wsparciem niezależnych badań, czasem nawet je nieco utrudniając, sprzedając lek do badań po znacznie wyższej cenie. Jednak już łączenie źródeł wynagradzania badaczy jest kwestią dyskusyjną.

Rafał Zyśk zwraca też uwagę, że nie została jeszcze przedyskutowana kwestia konfliktu interesów: - Należy się zastanowić, czy badacz, który prowadzi badania komercyjne nad lekiem X, będzie mógł prowadzić nad tym samym lekiem badania niekomercyjne. Być może takie obostrzenia nie będą potrzebne, jeśli zostaną wprowadzone odpowiednie restrykcyjne procedury monitorujące czy audytujące badania niekomercyjne.

Z pewnością jednak muszą zostać przygotowane procedury zapewniające obiektywność wyników. Zdaniem eksperta, ustawodawca powinien też się pochylić nad stworzeniem odpowiedniego systemu zachęt do prowadzenia badań, z założenia realizowanych pro publico bono.

- Nie ulega wątpliwości, że wynagrodzenia w badaniu niekomercyjnym nie będą tak ekskluzywne, jak w badaniach komercyjnych, jednak nie powinny być też zbyt niskie. System zachęt powinien również uwzględniać możliwość zostania autorem/współautorem publikacji naukowej, co mogłoby ułatwić uzyskiwanie tytułów naukowych - zaznacza prezes Zyśk. - Dla lekarzy udział w badaniach niekomercyjnych powinien dawać poczucie wkładu w rodzimą naukę i stanowić prestiż.

Luiza Jakubiak